作者：蒋培培殷松楼殷寒秋刘春梅李朝虹马华
作者单位：医院风湿免疫科
引用格式：蒋培培,殷松楼,殷寒秋,等.线粒体脑肌病误诊为原发性中枢神经系统血管炎一例[J].中华风湿病学杂志,,18(1):64-65.DOI:10./cma.j.issn.-..01..
患者女，14岁。因反复发热40d，右侧面部抽搐3d于年11月11日入院。患者于年10月16日突发高热，体温达40℃，头痛伴右面部抽搐，于外院就诊，查头颅CT：左侧脑梗死；行脑脊液检查：压力正常，脑脊液常规、生化及免疫球蛋白正常，脑脊液未找到抗酸杆菌、隐球菌，脑脊液培养无细菌生长；考虑为“病*性脑膜炎”，予以头孢曲松、氧氟沙星、阿昔洛韦等抗感染、抗病*治疗，体温控制欠佳，使用甲泼尼龙40mg维持治疗1周后体温正常出院，出院后未使用激素。年11月11日再次发热，右面部抽搐明显，言语不清，人我科，人院后查体：体温37.3℃，脉搏次／min，呼吸频率12次／min，血压／70mmHg（1mmHg＝0.kPa），心肺未见异常体征。神经系统体格检查：神志清楚，理解能力欠佳，反应迟钝，伸舌右偏，右面部抽搐，四肢近端肌力4级，肌张力正常，双侧腱反射（＋），脑膜刺激征（-），病理征（-）；脑电图：中至重度异常，左侧重（痫样放电）；头颅CT血管造影（CTA）：左侧大脑中动脉远段血管分支减少，左侧颞顶枕叶脑缺血；脑脊液常规、生化及免疫球蛋白正常，脑脊液未找到抗酸杆菌、隐球菌，脑脊液培养无细菌生长；血常规未见异常；ANA（-），抗dsDNA抗体（-），抗ENA抗体（-）；血免疫球蛋白：IgG10.2g／L，IgA1.5g／L，IgM0.56g／L，补体C3、C4正常；空腹血糖（FPG）5.0mmol／L；肝功能：ALT10U／L，AST14U／L；CK42U／L；ESR54mm／1h，CRP2.0mg／L；乙型肝炎病*表面抗原（HBsAg）（-），丙型肝炎病*抗体（HCV-Ab）（-），梅*螺旋体抗体（-），HIV（-）；尿蛋白定量（24h）：7.0g；泌尿系彩色多普勒超声未见异常；心脏彩色多普勒超声未见异常；胸部CT未见异常；肾穿刺病理：系膜增生性肾小球肾炎伴节段性硬化，电镜下可见电子致密物沉积，基底膜不规则增厚，未行免疫荧光检查。初步诊断：原发性中枢神经系统血管炎（PACNS），肾病综合征。予以甲泼尼龙40mg，每日1次，环磷酰胺0.6g，每2周1次；鞘内注射甲氨蝶呤5mg联合地塞米松5mg，共2次；奥卡西平mg，每日2次，托吡酯25mg，每日2次，苯巴比妥钠0.1g，每12h1次。治疗后患者理解能力较前好转，右侧面部肌肉抽搐消失，病情好转出院。此后常规入院行环磷酰胺冲击治疗，0.4g，每2周1次，年12月26日生气后突然出现失语，肌力下降，双上肢肌力3级，双下肢肌力2级，四肢肌张力下降，再次出现头部以及嘴角抽搐，查ESR58mm／1h，CRP3.87g／L，尿蛋白（＋＋＋）；头颅MRI：多发脑梗死（左侧大脑半球大面积亚急性梗死灶），予以甲泼尼龙mgx3d，丙种球蛋白10gx5d，鞘内注射甲氨蝶呤10mg联合地塞米松10mg，共2次后，病情好转出院，院外坚持服用糖皮质激素，奥卡西平mg，每日2次，托吡酯25mg，每日2次控制病情；后常规入院行环磷酰胺冲击治疗，0.4g，每2周1次；年3月14日突发肢体抽搐，双眼上翻，视力下降，四肢肌力2级，肌张力下降，查ESR98mm／1h；CRP2.17g／L，尿蛋白定量（24h）8.5g，头颅MRI：多发脑梗死，脑萎缩，左侧明显；予以甲泼尼松龙mgx3d，丙种球蛋白10gx3d，鞘内注射甲氨蝶呤10mg联合地塞米松10mg1次，予以环磷酰胺0.8g冲击治疗，因治疗效果不佳，年4月6日医院，就诊中出现双耳听力丧失，言语不清，四肢抽搐4次伴左侧牙根尖周炎，双上肢肌力3级，双下肢肌力2级，肌张力下降，诊断为“PACNS，肾病综合征”，查ESRmm／1h，CRP5.63g／L；尿蛋白定量（24h）8.5g；予以甲泼尼松龙mgx3d，症状缓解不明显；年4月29日于我科住院，予以丙种球蛋白10gx3d，鞘内注射甲氨蝶呤10mg＋地塞米松10mg1次，改用拉莫三嗪联合奥卡西平抗癫痫治疗，环磷酰胺0.8g冲击治疗，症状缓解仍然不明显，院外坚持服药；年6月2日行间充质干细胞移植听力好转，抽搐减少，新出现四肢麻木，四肢肌力4级，肌张力正常，尿蛋白定量（24h）7.63g，ESRmm／1h，CRP9.85g／L；头颅CT：多发脑梗死，部分软化灶形成；予以环磷酰胺0.4g冲击治疗后出院；年6月27日因口角抽搐明显增加再次就诊，每分钟2～3次，四肢麻木，四肢肌力3级，肌张力正常，查ESR67mm／1h，CRP3.95g／L，因经过以上多次多种治疗方案后治疗效果欠佳，患者肌力改善不明显，同时伴发言语不清、智力障碍等多系统症状，这些无法完全用PACNS解释，同时PACNS也无法解释肾脏损害；患者主要表现为神经系统以及骨骼肌系统受累，神经内科、影像科多次会诊并查阅相关资料后考虑线粒体脑肌病的可能。年7月18医院查：线粒体DNA（mtDNA）AG点突变，确诊：“线粒体脑肌病”，停止使用激素，服用辅酶Q10、艾地苯醌、左旋肉*碱等后抽搐停止，四肢肌力4级，复查尿蛋白定量（24h）2.7g：年8月29医院查血乳酸水平升高（具体不详）；年9月6日再次出现左手抽搐，伴麻木，左上肢、右下肢抽搐，四肢肌力4级，肌张力正常，血肌酐μmol／L，尿蛋白定量（24h）3.0g，予以丙戊酸钠、卡马西平控制后抽搐消失，同时予以大*碳酸氢钠联合包醛氧淀粉胶囊降低肌酐水平；年4月13日复查血肌酐μmol／L，尿蛋白定量（24h）1.8g，予以大*碳酸氢钠联合包醛氧淀粉胶囊、肾衰宁联合百令胶囊降肌酐治疗，卡马西平联合丙戊酸钠抗癫瘤治疗，辅酶Q10、艾地苯醌、左旋肉*碱营养治疗，目前无肢体及面部抽搐，四肢肌力4级，肌张力正常，日常生活可以自理，理解力稍有好转，言语模糊减轻，定期于神经内科门诊随访。
讨论
线粒体脑肌病是由线粒体基因或细胞核基因发生缺失或点突变导致的线粒体结构和功能异常，引起细胞呼吸链及能量代谢障碍，主要累及脑和横纹肌的一类疾病。可以累及多系统损害，常见的有神经系统、眼睛、心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌、消化道、胰腺、耳等；临床分型多种，最常见为线粒体脑肌病伴乳酸中*和卒中样发作综合征（MELAS）、Kearns-Sayre综合征（KSS）、肌阵挛癫痛伴不整边红纤维综合征（MERRF），其中又以MELAS常见，该病例即为MELAS。MELAS是一种母系遗传性疾病，发病高峰为10～40岁，10岁之前无任何临床表现，常以肌无力、癫痫、智能低下等为首发表现。血乳酸水平的升高、肌源性损害、线粒体DNA分析、肌肉活检以及头颅CT／MRI有助于确诊。其中，线粒体脑肌病的不同临床分型mtDNA突变点不同，临床上常见的几种基因突变如下：①mtDNAntA→G突变（与MERRF有关）；②mDNAntT→G．T→C突变（与母系遗传Leigh综合征有关）；③mtDNAntA→G突变（与MELAS有关）；④mtDNAntA→G突变（与氨基苷类抗生素致聋有关）；⑤与KSS／CPEO有关的mtDNA片段缺失；影像学方面表现为白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。MELAS中枢神经系统病理改变主要是以出现灶状坏死性病变为特征，表现为脑梗死，病变周围常有星形胶质细胞、小血管增生，神经细胞进行性退变，并逐渐减少、脱失，病变可累及皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干等多部位；此外，波谱分析可见病变脑组织乳酸水平明显增加，其根源在于呼吸链缺陷，病灶区乳酸水平持续增加以及乳酸清除减慢叫。线粒体病的所有并发症，包括肌肉无力、运动不耐受、听力障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、白内障、心脏缺陷、糖尿病以及发育迟缓等，都不是线粒体病所特有的。当症状显现在不止一个器官系统中时，应怀疑线粒体病的可能，同时结合基因检测、肌肉活检、影像学改变等多种辅助检查从而诊断；MELAS的治疗主要是补充人体内3种参与三磷酸腺苷（ATP）合成的自然物质--肌酸、L-肉*碱和辅酶Q10回，基因治疗尚处在实验阶段，主要是将突变的mtDNA转变为正常细胞核DNA（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突变的mtDNA、诱导肌肉再生等方法。
该病例最初以发热、面部抽搐为表现，无特异性，曾经考虑过中枢神经系统感染，经过抗病*、抗感染、抗结核等治疗无效；头颅CT／MRI提示脑梗死，排除脑肿瘤。人我科后查ANA、抗daDNA抗体、抗Sm-D1抗体、补体、直接Coomb试验、血常规等均未见异常，虽然肾脏损害为大量蛋白尿，但是“SLE”诊断依据不足。该病例以抽搐、肌无力为首发表现，无肾脏损害，发病4年后才出现大量蛋白尿，这对早期诊断提出很大挑战。同时依据一元论学说，大量蛋白尿是否为单纯的肾病综合征，这些都值得我们深思。MELAS的肾脏损害表现为范可尼（Fanconi）综合征，有报道MELAS可以合并蛋白尿，免疫组织化学观察肾脏病理可见肾小管细胞线粒体形态异常、减少等”；该病例的尿蛋白在服用辅酶Q10、艾地苯醒后减少，但随访时血肌酐水平升高，是否为MELAS所致，有待进一步的随访以及肾小管的免疫组织化学分析；同时，该病例逐渐出现听力、视力下降，肢体麻木等多系统表现，影像学改变由最初的脑梗死逐渐发展到白质脑病、脑室扩张、脑萎缩，病变范围与血管分布不完全一致，无法完全用脑血管受累解释，这与文献报道的MELAS的影像学改变一致，这些都应当引起我们的怀疑。线粒体脑肌病是一种罕见的遗传性疾病，其临床表现、影像学及常规血清学检验缺乏特异性，容易与其他疾病相混淆，造成误诊、漏诊，患者往往失去早期诊断、早期治疗的机会，临床医生对该疾病的重视程度及认识水平有待提高。
（参考文献：略）
利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突
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