作者/尔佳
当新冠病*性肺炎患者出现中枢神经系统感染的表现时，神经科医生应该首先考虑新冠病*性脑炎吗？
最近《中华神经科杂志》在线发表了一篇来自武汉的病例报告，让我们学习一下抗疫最前线的临床经验。
病例摘要
患者男性，45岁，公交车司机，因咽痛20天，发热15天,咳嗽5天入院。
患者20d前无明显诱因出现咽痛，自行服用"感冒药"后，症状无明显缓解，无发热、咳嗽、流涕、头痛等症状。
15d前患者出现发热，汗多，体温最高为39.2℃，伴胸闷、胸痛、食欲下降，无呼吸困难、恶心、腹泻。
14d前上厕所时突然倒地，呼之不应，无面色青紫，无肢体抽搐，无二便失禁，约数分钟后清醒，醒后诉头痛，经休息后头痛缓解，自行服用布诺芬等药物后，发热症状稍好转。
5d前患者出现干咳，呼吸喘累，胸部CT示双肺上叶斑片状病灶。咽拭子新冠病*核酸检测（-），考虑新冠病*肺炎可能，给予阿比朵尔等治疗，治疗后发热和咳嗽症状有好转。
2月14日以"新型冠状病*肺炎"医院。入院体检：体温36.8℃，心率82次/min，呼吸22次/min，血压/85mmHg，动脉血氧饱和度96%（未吸氧），神志清楚，体检合作，对答切题，咽部稍充血，全身浅表淋巴结不大，心、肺、腹部体检未见异常，双侧病理征阴性。
A:入院前5d外院胸部CT提示双上肺外带斑片状感染病灶；B:入院后3d医院胸部CT提示双上肺外带斑片状感染灶，较前增多
诊疗过程
入院后查血常规：
白细胞4.91×/L，红细胞3.65×/L，血红蛋白g/L，红细胞压积31.2%，血小板总数×/L，中性粒细胞百分比76.4%，淋巴细胞百分比10.0%，单核细胞百分比13.0%，淋巴细胞绝对值0.49×/L（正常参考值：1.10~3.20×/L）；
肝功能：
丙氨酸转氨酶77IU/L，天冬氨酸转氨酶50IU/L，白蛋白29.7g/L；
肾功能：
肌酐51μmol/L，尿酸μmol/L，钾3.1mmol/L，氯79mmol/L，钠.5mmol/L；葡萄糖8.1mmol/L。
入院后继续给予阿比多尔与营养支持治疗。
入院后第三天，复查胸部CT提示双肺上叶斑片状感染病灶加重，考虑病*性肺炎可能，复查咽拭子新型冠状病*病*核酸（-），甲、乙型流感核酸（-）。患者出现嗜睡，反应迟钝，复查电解质钾4.4mmol/L，钠.9mmol/L，考虑抗利尿激素分泌不当综合征可能性大，给予补钠和限水治疗。
入院第六天，复查咽拭子新型冠状病*核酸（-），复查血钠mmol/L。患者昏睡，不语，体检不合作，双瞳孔等大等圆，直径3.5mm，对光反射灵敏，疼痛刺激可见四肢活动，四肢腱反射（++），无不自主运动，双侧巴宾斯基征（+），颈抵抗（+）。
头颅CT示:双侧基底节区及双侧半卵圆中心区多发性低密度灶，左侧基底节区明显，符合脑梗死。
腰穿脑脊液滴数50滴/min，白细胞38×/L，单个核细胞42.1%，多核细胞57.9%；蛋白1.g/L，糖3.0mmol/L（血糖9.5），氯mmol/L。考虑颅内感染，感染性血管炎致脑梗死可能，结核性脑膜炎不除外。
入院第八天复查头CT示：双侧基底节区、双侧半卵圆中心区、左侧额颞叶多发性脑梗死较前增多，部分增大、密度减低。复查腰穿，脑脊液白细胞16×/L，单个核细胞25.6%，多核细胞74.4%；生化：氯mmol/L，蛋白1.g/L，糖3.0mmol/L（同期血糖10.3mmol/L）；乳酸脱氢酶58IU/L，涂片、抗酸染色、墨汁染色、新冠病*核酸（-）。
脑脊液结核分支杆菌DNA测定X-Pert（+）。
国家医疗队专家组会诊后诊断：新型冠状病*肺炎合并结核性脑膜炎，予抗结核治疗：利福平、阿米卡星联合莫西沙星，阿司匹林抗血小板治疗等。医院继续治疗。患者于转院后第五天因"呼吸衰竭"去世。
讨论
新型冠状病*肺炎（COVID-19）的诊断主要依据流行病学、临床表现、肺部影像学与病*核酸检测。根据《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，武汉市的病例可以采用不依赖病*核酸检测的临床确诊标准：如果出现发热和（或）呼吸道症状，白细胞总数正常或减少，或淋巴细胞计数减少，出现肺炎的影像学特征时为新型冠状病*临床诊断病例。本例武汉患者虽然3次新型冠状病*核酸阴性，但有发热、咳嗽、周围血淋巴细胞减低，以及胸部CT的特征性改变，故确诊为新型冠状病*肺炎（临床确诊）。
患者在入院后出现意识水平下降、脑膜刺激征和双侧病理征阳性，头CT和脑脊液改变提示颅内感染合并脑梗死。患者两次腰椎穿刺脑脊液均有白细胞增高，多形核细胞与单个核细胞的混合型炎性反应，蛋白升高，糖比例减低，倾向于结核分支杆菌感染——脑脊液呈中性粒细胞为主炎症可见于结核性脑膜炎早期或者急性期。
患者脑脊液X-Pert阳性，因此确诊结核性脑膜炎。结核性脑膜炎常可累及脑血管，引进感染性血管炎和脑梗死，可以解释患者临床加重的过程及影像学改变。患者脑脊液抗新型冠状病*核酸阴性，不支持新型冠状病*核酸侵袭中枢神经系统。患者伴有严重的低钠血症，不排除代谢因素对患者意识水平有一定程度的影响。另外COVID-19可引起凝血功能异常，也可能是本例合并急性脑血管病的参与因素。
目前尚无-nCoV直接导致脑炎的可靠证据。新型冠状病*肺炎-19（COVID-19）主要累及到呼吸道，少数可以伴有神经系统症状，例如头晕、头痛、意识障碍、脑血管病、味觉减退、肌肉损害等。但这些症状不能作为-nCoV具有神经侵袭性（直接侵袭神经细胞）的直接证据。尸检病理学提示COVID-19的CNS损害是间接的，不支持-nCoV具有神经侵袭性。
人类冠状病*（HCoVs）现在有7种，包括HCoV-E、-OC43、-NL63、-HKU1，SARS-CoV，MERS-CoV和引起本次疫情的新型冠状病*（SARS-CoV-2或者-nCoV)。目前已确定其中的HCoV-OC43与HCoV-E具有神经侵袭性，可引起中枢神经系统感染，在脑脊液或者脑组织中可检测到病*RNA。Nilsson等报道了1例急性淋巴细胞白血病的患儿出现HCoV-OC43所致的呼吸道感染，随后出现进展性脑炎表现最终死亡，在该患儿脑脊液检查中未发现HCoV-OC43，但对其尸解脑组织进行二代测序时发现HCoV-OC43阳性。目前HCoV-OC43与HCoV-E仍然可引起季节性的呼吸道感染，但相关的脑炎报道比较罕见。
SARS-CoV在年暴发后绝迹。年SARS暴发时Lau等曾报道了1例妊娠26周孕妇，因重症SARS冠状病*性肺炎导致呼吸衰竭、肾功能衰竭等，病程中出现一过抽搐，但脑脊液白细胞无升高，脑脊液PCR测出SARS-CoV核酸阳性，神经影像学无异常，SARS治愈后无遗留的神经系统症状。显然，这例SARS不符合病*性脑炎相关诊断标准，其癫痫发作需要考虑代谢等其他因素继发。确定一种新发病*是否具有神经侵袭性，需要综合病例的临床表现、脑脊液炎性细胞类型和神经影像学特点等，以确立特定的临床-脑脊液学-神经影像学表型；对脑脊液病*核酸阳性但临床不典型的个案，需要排除周围血对脑脊液标本的沾染并充分鉴别诊断。
COVID-19存在“免疫耗竭”的现象。周围血淋巴细胞减低是COVID-19患者的特点之一，被列为该病诊断标准的条件之一。而尸检病理也提示重症COVID-19患者的淋巴组织“一片荒芜”。该例患者周围血淋巴细胞计数明显减低，提示免疫功能低下，因此易合并机会性感染，也可导致潜伏的结核感染复燃。
本例提示：COVID-19患者在免疫功能受损的情况下，可以合并包括结核性脑膜炎在内的机会性感染，进而导致病情复杂与恶化。
总之，由于目前缺少新型冠状病*具有神经侵袭性的可靠证据，当遇COVID-19患者合并颅内感染时，建议进行全面的病原体检查，警惕结核性脑膜炎以及其他可以导致中枢神经系统感染的"常规的病原体"。
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